Eksipien/Zat Tambahan Pada Sediaan Tablet

Dalam suatu sediaan farmasi, selain zat aktif juga dibutuhkan eksipien/bahan tambahan. Eksipien merupakan bahan selain zat aktif yang ditambahkan dalam formulasi suatu sediaan untuk berbagai tujuan atau fungsi. Walaupun eksipien bukan merupakan zat aktif, eksipien sangat penting untuk kesuksesan produksi sediaan yang dapat diterima. IPEC (The International Pharmaceutical Excipients Council) membagi eksipien untuk sediaan padat dalam 13 katagori umum berdasarkan fungsinya yaitu: pengikat, penghancur, pengisi, lubrikan, glidan, pembantu pengempaan, pewarna, pemanis, pengawet, zat pensuspensi/pendispersi, material penyalut, pemberi rasa, dan tinta untukprinting.

Dalam buku Handbook of Pharmaceutical Excipients, eksipien atau bahan penolong didefinisikan sebagai zat tambahan yang digunakan untuk merubah zat aktif menjadi bentuk sediaan farmasi yang sesuai untuk digunakan pada pasien. The International Pharmaceutical Excipients Council (IPEC) mendefinisikan Pharmaceutical excipients sebagai substansi selain obat atau prodrug yang telah dievaluasi keamanannya dan dimaksudkan untuk sistem penghantaran obat untuk berbagai tujuan berikut

1. Untuk membantu selama proses pembuatan
2. Melindungi, mendukung dan meningkatkan stabilitas dan bioavailabilitas
3. Membantu dalam identifikasi produk
4. Meningkatkan keamanan dan efektifitas produk selama distribusi dan penggunaan

Beberapa kriterial umum yang esensial untuk eksipien yaitu: netral secara fisiologis, stabil secara fisika dan kimia, memenuhi peraturan perundangan, tidak mempengaruhi bioavailabilitas obat, bebas dari mikroba patogen dan tersedia dalam jumlah yang cukup dan murah.

Eksipien mempunyai peranan atau fungsi yang sangat penting dalam formulasi tablet. Hal ini karena tidak ada satupun zat aktif yang dapat langsung dikempa menjadi tablet tanpa membutuhkan eksipien. Eksipien dalam sediaan tablet dapat diklasifikasikan berdasarkan peranannya dalam produksi tablet. Pertama adalah eksipien yang berperan dalam membantu proses pengempaan (berpengaruh pada fluiditas dan kompaktibilitas) massa yaitu: bahan pengisi-pengencer, pengikat, glidan dan lubrikan. Grup yang kedua adalah eksipien yang membantu memperbaiki karakter sifat fisik tablet, yaitu bahan: penghancur, pewarna, serta pembasah dan surface-active agents. Tablet yang diperuntukkan untuk hancur dan memberi rasa dimulut juga membutuhkan bahan pemanis dan flavors. Tablet yang dimodifikasi pelepasanya (controlled or modified-release tablets), membutuhkan polimer, malam, atau material yang lain yang dapat menghambat pelepasan obatnya. Sementara itu, tablet salut membutuhkan material penyalut untuk melindungi/menutupi inti (core) untuk berbagai tujuan penyalutan.

Berikut adalah bahan tambahan yang biasa digunakan pada saat pembuatan tablet :

FILLERS/DILUENTS/BAHAN PENGISI

Bahan pengisi dibutuhkan untuk membuat bulk (menambah bobot sehingga memiliki bobot yang sesuai untuk dikempa), memperbaiki kompresibilitas dan sifat alir bahan aktif yang sulit dikempa serta untuk memperbaiki daya kohesi sehingga dapat dikempa langsung. Bahan pengisi dapat dibagi berdasarkan katagori: material organik (karbohidrat dan modifikasi karbohidrat), material anorganik (kalsium fosfat dan lainnya), serta co-processed diluents. Jumlah bahan pengisi yang dibutuhkan bervariasi, berkisar 5-80% dari bobot tablet (tergantung jumlah zat aktif dan bobot tablet yang diinginkan). Bila bahan aktif berdosis kecil, sifat tablet (campuran massa yang akan ditablet) secara keseluruhan ditentukan oleh sifat bahan pengisi.

Tabel I. Macam-macam bahan pengisi tablet

Tidak larut	Larut
Kalsium sulfat Kalsium fosfat, dibasic dan tribasik Kalsium karbonat Amilum Modifikasi amilum Mikrokritalin selulosa	Laktosa Sukrosa Dektrosa Mannitol Sorbitol

Bahan pengisi yang dapat digunakan untuk kempa langsung disebut dengan filler-binders. Filler-binders adalah bahan pengisi yang sekaligus memiliki kemampuan meningkatkan daya alir dan kompaktibilitas massa tablet. Filler binders digunakan dalam kempa langsung. Persyaratan suatu material dapat berfungsi sebagai filler-binders adalah mempunyai fluiditas dan kompaktibilitas yang baik. Material yang mempunyai sifat demikian biasanya mempunyai ukuran partikel yang relatif besar (bukan fines) dengan bentuk yang sferis. Bahan pengisi yang dapat berfungsi sebagai filler-binders biasanya hasil modifikasi, termasuk co-processed diluents. Co-processed diluentsmerupakan material hasil modifikasi dan kombinasi 2 atau lebih material dengan proses yang sesuai. Material co-processed diluents lebih baik untuk kempa langsung dibandingkan hasil modifikasi 1 macam diluents saja.

Tabel II. Macam-macam filler- binder hasil modifikasi tunggal dan co-processed

Filler- binder

Diskripsi

Modifikasi tunggal Avicel Spray dried lactose Ditab Co-processed Fast Flo lactose® Microcellac® Ludipress® Nu-Tab® Di-Pac® Sugartab® Emdex® Cal-Tab® Cal-Carb® Calcium 90® StarLac

Modifikasi dari mikrokristalinselulosa/MCC Hasil spray laktosa Modifikasi dikalsium fosfat dihidrat Hasil spray campuran α-lactose kristalin monohidrat dan laktosa amorp. 75% laktosa dan 25% MCC (Microkristalin selulosa). 93% α-laktosa monohidra, 3,5% PVP dan 3,5% crospovidone. Sukrosa 95-97%, gula invert 3-4% dan magnesium stearat 0,5%. Sukrosa 97% dan dextrin modifikasi 3% Sukrosa 90-93% dan gula invert 7-10%. Dextrosa 93-99% dan maltosa 1-7% Kalsium sulfat 93% da gom alam 7% Kalsium karbonat 95% dan maltodektrin5% Kalsium karbonat (minimum) 90% da Amilum, NF (maksimum) 9% Laktosa 80% dan Amilum Jagung 20%

BINDERS (PENGIKAT)

Binders atau bahan pengikat berfungsi memberi daya adhesi pada massa serbuk pada granulasi dan kempa langsung serta untuk menambah daya kohesi yang telah ada pada bahan pengisi. Bahan pengikat dapat ditambahkan dalam bentuk kering dan bentuk larutan (lebih efektif). Bahan pengikat secara umum dapat dibedakan menjadi: pengikat dari alam, polimer sintetik/semisintetik dan gula.

Pada granulasi basah, bahan pengikat biasanya ditambahkan dalam bentuk larutan (dibuat solution, musilago atau suspensi), namun dapat juga ditambahkan dalam bentuk kering, setelah dicampur dengan massa yang akan digranul baru ditambahkan pelarut.

Tabel III. Pengikat yang biasanya digunakan dalam granulasi basah

Nama	Konsentrasi (%dari formula)	Pelarut
Selulosa mikrokristalin Polimer (turunan selulosa) CMC Na HPC HPMC MC HEC EC PVP Gelatin Gom Alam Akasia Tragakan Guar Pektin Amilum Amilum pregelatin Sukrosa Lainnya Sirup jagung PEG Na Alginat Magnesium aluminum silikat	10-50 1-5 2-7 2-5 1-3 1-5 2-5 10-25 2-20 5-10 5-10	Air Air Alcohol Alkohol, air Air Air Air (pasta) Air Air Air

Pada proses granulasi, dengan adanya bahan pengikat dalam bentuk cair maka bahan pengikat akan membasahi permukaan partikel, selanjutnya terbentuk jembatan cair (liquid bridges) antar partikel. Selanjutnya partikel yang berikatan akan semakin banyak sehingga terjadi pertumbuhan/pembesaran granul. Setelah proses pengayakan dilakukan proses pengeringan yang mengakibatkan terbentuknya jembatan padat antara partikel yang saling mengikat membentuk granul. Banyaknya larutan pengikat yang dibutuhkan dalam proses granulasi bervariasi tergantung pada: jumlah bahan, ukuran partikel, kompresibilitas, luas permukaan, porositas, hidrofobisitas, kelarutan dalam larutan pengikat, dan cara/metode penggranulan. Pada tabel IV terlihat perkiraan volume larutan pengikat yang dibutuhkan untuk menggranul berbagai bahan pengisi.

Tabel IV. Banyaknya larutan pengikat yang dibutuhkan untuk menggranul 3000 g pengisi

Larutan bahan pengikat	Pengisi
	Sukrosa	Lactosa	Dektrosa	Mannitol
Gelatin 10% Glukosa 50% Metilselulosa 2 % (400 cps) Air Akasia 10% Musilagoamili 10% Alkohol 50% PVP dalam air 10% PVP dalam alcohol 10% Sorbitol dalam air 10%	200 300 290 300 220 285 460 260 780 280	290 325 400 400 400 460 700 340 650 440	500 500 835 660 685 660 1000 470 825 750	560 585 570 750 675 810 1000 525 900 655

Pada pembuatan tablet dengan metode granulasi kering dan kempa langsung, bahan pengikat ditambahkan dalam bentuk kering.

Tabel V. Jenis-jenis bahan pengikat yang umum digunakan pada kempa langsung

Bahan Pengikat	Kelas
Avicel (PH 101)	Mikrokristalinselulosa
SMCC (50)	Silicified Mikrokristalinselulosa
UNI-PURE(DW)	Amilum pregelatin partial
UNI-PURE (LD)	Amilum densitas rendah
DC Lactose	DC laktosa anhydrous
DI TAB	DC-Calsium fosfat dihidrat dibasa

Tabel VI. Karakteristik bahan pengikat untuk kempa langsung (DC/Direct compression)

Sifat alir	DI TAB > SMCC(50) > DC Lactose , UNI PURE(DW) > Avicel (PH 101) > UNI PURE(LD)
Compresibilitas	UNI PURE(LD) > SMCC(50) , Avicel (PH 101) > UNI PURE(DW) , DC Lactose > DI TAB
Crushing Strength	UNI PURE(LD) > SMCC(50) > UNI PURE(DW) > Avicel

DISINTEGRANTS DAN SUPER DISINTEGRANTS

Bioavailabilitas suatu tablet tergantung pada absorpsi obatnya. Absorpsi obat tergantung pada kelarutan obat dalam cairan gastrointestinal dan permeabilitas obat melintasi membran. Kecepatan kelarutan suatu obat dalam tablet tergantung pada sifat fisika-kimia obat, dan juga kecepatan disintegrasi dan disolusi dari tablet. Untuk mempercepat disintegrasi tablet, maka ditambahkan disintegran/bahan penghancur. Bahan penghancur akan membantu hancurnya tablet menjadi granul, selanjutnya menjadi partikel partikel penyusun sehingga akan meningkatkan kecepatan disolusi tablet.

Bahan penghancur dapat ditambahkan langsung (pada kempa langsung) atau dapat ditambahkan secara intragranular, ekstragranular serta kombinasi intra-ekstra pada granulasi. Aksi bahan penghancur dalam menghancurkan tablet, ada beberapa mekanisme, yaitu: aksi kapiler,swelling/pengembangan, heat of wetting, particle repulsive forces, deformation, release of gases,enzymatic action.

Tabel VII. Tipe dan jumlah disintegran/bahan penghancur yang umum ditambahkan

Disintegrant	Konsentrasi (%)
Amilum Amilum 1500 Avicel (mikrokristalin selulosa) Solka floc Asam alginat Explotab (sodium starch glycolate) Gom guar Policlar AT (Crosslinked PVP) Amberlite IPR 88 Metilselulosa, CMC, HPMC.	5-20 5-15 5-10 5-15 5-10 2-8 2-8 0,5-5 0,5-5 5-10

BAHAN PELICIN

Bahan pelicin mempunyai 3 fungsi, yaitu:

1. Lubricants

Lubrikan adalah bahan yang berfungsi untuk mengurangi friksi antara permukaan dinding/tepi tablet dengan dinding die selama kompresi dan ejeksi. Lubrikan ditambahkan pada pencampuran akhir/final mixing, sebelum proses pengempaan. Lubrikan dapat diklasifikasikan berdasarkan kelarutannya dalam air yaitu larut dalam air dan tidak larut dalam air. Pertimbangan pemilihan lubrikan tergantung pada cara pemakaian, tipe tablet, sifat disintegrasi dan disolusi yang dinginkan, sifat fisika-kimia serbuk/granul dan biaya.

Tabel VIII. Macam-macam lubrikan yang biasa digunakan pada sediaan tablet

Jenis Lubricants	Konsentrasi(%)
Water insoluble lubricants
Stearates(Magnesium Stearate, Calcium Stearate, Sodium stearate)	0,25-1
Talc	1-2
Sterotex	0,25-1
Waxes	1-5
Stearowet	1-5
Glyceryl behapate(Compritol®888)	1-5
Liquid paraffin	Sampai 5
Water soluble lubricants
Boric acid	1
Sodium benzoate, Sodium oleate, Sodium acetate	5
Sodium Lauryl sulfate (SLS)	1-5
Magnesium lauryl sulfate (MLS)	1-5

2. Glidants

Glidants ditambahkan dalam formulasi untuk menaikkan/meningkatkan fluiditas massa yang akan dikempa, sehingga massa tersebut dapat mengisi die dalam jumlah yang seragam. Amilum adalah glidan yang paling populer karena disamping dapat berfunsi sebagai glidan juga sebagai disintegran dengan konsentrasi sampai 10%. Talk lebih baik sebagai glidan dibandingkan amilum, tetapi dapat menurunkan disintegrasi dan disolusi tablet. Pada tabel IX terlihat beberapa tipe glidan yang biasa digunakan.

Tabel IX. Tipe dan jumlah lubrikan yang biasanya digunakan

Glidants	Konsentrasi (%)
Logam stearat Asam stearat Talk Amilum Natrium benzoat Natrium klorida Natrium dan magnesium lauril sulfat PEG 4000 dan 6000	< 1 1-5 1-5 1-10 2-5 5-20 1-3 2-5

3. Antiadherents

Antiadherents adalah bahan yang dapat mencegah melekatnya (sticking) permukaan tablet padapunch atas dan punch bawah. Talk, magnesium stearat dan amilum jagung merupakan material yang memiliki sifat antiadherent yang sangat baik.

Tabel X. Daftar antiadherent yang biasa digunakan

Jenis antiadherents	Konsentrasi (% b/b)
Talk	1-5
Magnesium stearat	< 1
Amilum jagung	3-10
Colloidal silica	0,1-0,5
DL-Leucine	3-10
Natrium lauril sulfat	< 1

COLORS DAN PIGMENTS

Bahan pewarna tidak mempunyai aktifitas terapetik, dan tidak dapat meningkatkan bioavailabilitas atau stabilitas produk, tetapi pewarna ditambahkan kedalam sediaan tablet untuk fungsi menutupi warna obat yg kurang baik, identifikasi produk, dan untuk membuat suatu produk lebih menarik (aesthetic appearance and brand image in the market). Akan tetapi penggunaan pewarna yang tidak tepat/salah akan mempengaruhi mutu produk. Pewarna yang digunakan haruslah pewarna yang diperbolehkan oleh undang-undang untuk digunakan sebagai pewarna untuk sediaan obat.

Bahan pewarna ada yang larut dalam air dan ada tidak larut. Pewarna ditambahkan dalam bentuk larutan atau suspensi dalam granulasi basah, tergantung apakah pewarna tersebut larut atau tidak. Penggunaan pewarna yang larut kemungkinan dapat terjadi migrasi zat warna selama proses pengeringan yang dapat mengakibatkan tidak meratanya warna. Penggunaan pewarna yang tidak larut dapat mengurangi resiko interaksi yang kemungkinan terjadi dengan zat aktif dan bahan tambahan yang lain. Terhadap tablet yang telah diberi pewarna, sangat penting untuk dilakukan pengukuran keseragaman warna pengkilapan, serta perubahan warna karena pengaruh cahaya pada permukaan tablet. Pengukuran dapat dilakukan dengan Reflectance Spectrophotometry,Tristimulus Colourimetric Measurements dan Microreflectance Photometer

Tabel XI: Jenis pewarna (sintetik) yang biasa digunakan

Pewarna	Nama umum
Red 3	Erythrosine
Red 40	Allura red AC
Yellow 5	Tartrazine
Yellow 6	Sunset Yellow
Blue 1	Brilliant Blue
Blue 2	Indigotine
Green 3	Fast Green

SWEETENERS, FLAVORS

Penambahan Pemanis dan pemberi rasa biasanya hanya untuk tablet-tablet kunyah, hisab, buccal, sublingual, effervescent dan tablet lain yg dimaksudkan untuk hancur atau larut dimulut.

Tabel XII. Beberapa pemanis yang biasa digunakan dalam formulasi tablet

Pemanis alami	Pemanis sintesis/buatan
Mannitol	Sakarin
Lactosa	Siklamat
Sukrosa	Aspartame
Dektrosa

Sakarin 500 kali lebih manis dibandingkan sukrosa, kekurangannya berasa pahit pada akhir dan bersifat karsinogenik, sama seperti siklamat yang juga karsinogenik. Aspartame 180 kali lebih manis dibanding sukrosa, tetapi kurang stabil pada kondisi lembab sehingga tidak dapat digunakan dengan komponen yang higroskopis.

Flavors digunakan untuk memberi rasa atau meningkatkan rasa pada tablet-tablet yang dikehendaki larut atau hancur dimulut sehingga lebih dapat diterima oleh konsumen. Flavors dapat ditambahkan dalam bentuk padat (spray dried flavors) atau dalam bentuk minyak atau larutan (water soluble) flavors. Dalam bentuk padat lebih mudah penanganannya dan secara umum lebih stabil dari pad bentuk minyak. Minyak biasanya ditambahkan pada tahap lubrikasi sebab minyak sensitif terhadap moisture dan bertendensi menguap ketika dipanaskan pada pengeringan. Jadi yang paling mungkin adalah diadsorbsikan ke dalam eksipien dan ditambahkan pada proses lubrikasi. Maksimum penambahan minyak yang ditambahkan pada granul tanpa mempengaruhi karakter tablet atau proses penabletan adalah 0,5-0,75. Aqueous flavors tidak banyak digunakan sebab tidak stabil because pada penyimpanan.

PERTIMBANGAN DALAM PEMILIHAN EKSIPIEN UNTUK TABLET

Eksipien yang dibutuhkan dalam formulasi sediaan padat begitu banyak (jenis dan fungsinya), dengan pilihan yang beragam pula. Dalam beberapa decade terakhir, produsen terus mengembangkan dan meriset berbagai eksipien generasi baru dengan berbagai sifat kimia-fisika dan keunggulannya. Dalam memilih eksipien, dituntut kejelian dan kecerdasan dari formulator sehingga dapat dihasilkan suatu tablet yang bermutu (aman, manjur, acceptable dan stabil). Banyak faktor yang harus dipertimbangkan dalam memilih eksipien seperti: sifat fisika kimia zat aktif dan eksipien, proses/metode pembuatan, cara/rute pemakaian, dosis dan profil pelepasan yang dinginkan, dan lain sebagainya. Semua pertimbangan tersebut harus dikaji secara komprehensif, sehingga akan dapat dihasilkan suatu formula yang baik. Prinsip dasar yang dapat menjadi landasan adalah penggunaan eksipien sebaiknya dalam jumlah (jenis dan kuantitas) yang sesedikit mungkin untuk menghindari interaksi yang lebih besar yang mungkin terjadi antar komponen yang ada. Sebaliknya suatu ketika mungkin akan dibutuhkan jumlah (jenis dan kuantitas) yang besar untuk mencapai tujuan tertentu.

Faktor-faktor yang perlu dipertimbangkan dalam pemilihan eksipien

KESIMPULAN

Dalam formulasi sediaan tablet, selain bahan aktif juga dibutuhkan eksipien/bahan tambahan, karena zat aktif tidak memiliki semua sifat yang baik untuk langsung dibuat tablet. Bahan tambahan bukan merupakan bahan aktif, namun secara langsung atau tidak langsung akan berpengaruh pada kualitas/mutu tablet yang dihasilkan. Pemilihan bahan tambahan harus disesuaikan dengan sifat kimia-fisika dari bahan obat, serta dengan tujuan yg ingin dicapai.